Ash, és barátai a Johto vidék egy újabb részének, a felfedezésére készülnek, ám lekésik a buszt, így az ott élő Pokémon kutató lányhoz, Lunához fordulnak segítségért. Mewtwo és a többi klón Pokémon egy eldugott fennsíkon élnek magányosan és számkivetten, de békében, távol az emberektől. Giovanni, Mewtwo alkotója, és legnagyobb ellensége, az egyetlen ember akinek memóriájából nem törlődött ki Mew és a klón Mewtwo csatájának emléke, nem nyugszik, amíg vissza nem szerzi szuperklónját. Emberei és a Rakéta Csapat tagjai felfedik a klónok rejtekhelyét...